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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

“人事大换防”频现 万科、旭辉等房企启动开年新一轮架构调整******

　　2023年新年伊始，地产行业迎来首波房企高管“换防”小高峰，包括万科、旭辉、融创、龙湖等房企多名区域高管发生职位变动。

　　新京报记者也注意到，开年的首轮高管变动也与新一年房企战略调整密切相关，尤其是房企内部管理架构的调整、区域的合并或升级都有可能带来新的高管层面的变动，这也意味着2023年新的“战役”已经打响。

　　万科、旭辉等多家房企“区首”发生变化

　　从2022年12月至今，短短一个月期间，万科先后对上海区域、南方区域进行了人事换防。

　　2022年12月16日，万科调整上海区域高管任命。其中，万科开发经营本部CEO张海不再兼任上海区域区首，全身心投入集团开发业务的整体提升工作；原上海区域副总经理、业绩第一的杭州公司总经理吴镝升任上海区域区首。

　　继上海区域后，万科南方区域也开始人事换防。1月9日，原东莞万科总经理周嵘出任深圳万科总经理，南方区域副总经理李东接任东莞万科总经理一职。

　　从这两次区域高管的任命来看，万科均是从“听得见战火”的一线提拔将领，吴镝和周嵘在过往经历中都有出色的业绩表现，这也体现了万科在2023年依旧强营销、打硬仗的思路。

　　进入新年，旭辉营销中心总经理闫强和华北区域总裁董毅双双跳槽，据市场消息，闫强将加盟龙湖担任龙湖苏州事业部总经理，而董毅将加入越秀集团担任华北区域副总裁，但目前龙湖和越秀尚未发布官方人事任命公告。

　　同样备受关注的还有融创华北区域的人事换防。根据华北区域管理需要，融创总部任命易绪兵为集团副总裁，兼任华北区域总裁，不再担任北京区域总裁助理兼石家庄公司城市总经理职位。同时，集团执行总裁迟迅不再兼任华北区域总裁，调任融创总部，另有任用。

　　此外，在新年伊始，随着“新帅”陈序平的上任，老将邵明晓“功成身退”，已计划退休，于1月10日辞任龙湖集团非执行董事及董事会副主席，这也意味着龙湖进一步完成了新旧管理层的更迭。

　　人事换防背后：新一轮区域架构调整开启

　　新京报记者注意到，开年的高管变动多为区域层面的“一把手”，这也反映出房企在新年伊始正在进行新一轮架构调整，随着区域的裂变、合并带来了人事上的变动。

　　关于华北区域总裁董毅的离职，旭辉集团向新京报回复称：“董毅华北区域集团总裁职务的调整已经发文，交接期到这个月月底。华北区域与西北区域合并，原西北区域总经理周长亮将担任新的华北区域的总经理。”

　　回顾董毅调任华北区域总裁时正值华北区域的成立，即2020年1月，旭辉整合原北京事业部、天津事业部成立华北区域，而此次华北区域和西北区域的合并也意味着华北区域不再作为单独的营销区域。从旭辉华北区域的单列到合并，也可以反映出该区域地位的变化，同时，也从侧面看出旭辉华北区域的业绩实现并非一帆风顺，天津、石家庄等地随着市场转冷业绩也面临下滑。

　　同样启动新一轮组织架构调整的还有融创集团，主要包括成立地产经营中心、资本与融资中心以及资产运营管理中心三大中心平台，由此达到“瘦身”增效和敏捷管理的目标，还同时包括部分区域的变更以及区域人员的下沉和精简。

　　而在新年直接宣布优化组织架构的还有绿城中国，其将浙西区域集团、浙东区域公司、杭州亚运村项目公司合并，成立浙江区域集团，按区域集团类别管理，负责浙江省、福建省的投资拓展与项目管理。随着浙江区域公司的合并，其内部人事任命也发生调整。据悉，原浙西区域集团董事长迟峰，任新浙江区域集团联席董事长、总经理；原浙东区域公司董事长吴恒，任新浙江区域集团联席董事长。

　　同样完成区域调整的还有招商蛇口，其对全国范围内的8大区域中的4大区域进行了调整，涉及华东区域、江南区域、华南和深圳区域，包括南通、无锡、长沙、惠州等多个城市公司的新设和合并，也势必将带来人事层面的新变动。

　　目前房企组织架构的调整多聚焦在收缩，主要体现在区域的合并管理。对此，地产分析师严跃进认为，房企组织调整也反映市场环境的变化，2022年房地产市场整体低迷，2023年市场预期仍需时间修复；目前的市场环境继续“做大”并不合适，收敛聚焦也是为了应对后续潜在的风险。

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）