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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。
一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖
2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。
今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。
1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。
虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？
大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。
他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：
反应必须是模块化，应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除
可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔：筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。
2002年，梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内
不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。
当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
东西问｜金泰万：“陶瓷之路”如何为韩中交往提供动力？******
中新社首尔12月29日电 题：“陶瓷之路”如何为韩中交往提供动力？
——专访韩国国立海洋博物馆馆长金泰万
中新社记者 刘旭
为庆祝中韩建交30周年，由韩国海洋水产部、国立海洋博物馆和中国航海博物馆共同策划的“中韩海洋文明交流展”，于今年9月至11月举行。在为期两个月的时间里，为观众呈现了船模、瓷器、绘画和工艺品等300余件展品，以“学、交、漂、艺”四个部分讲述中韩海洋文明交流故事。近日，韩国国立海洋博物馆馆长金泰万接受中新社“东西问”独家专访，介绍韩中海洋文明交流的痕迹，并从海洋史的观点来探索两国间的友好未来可能性。
现将访谈实录摘要如下：
视频：【东西问】韩国国立海洋博物馆馆长金泰万：“陶瓷之路”如何为韩中交往提供动力？来源：中国新闻网
中新社记者：韩国国立海洋博物馆前段时间举行了“中韩海洋文明交流展”，能否请您介绍一下这次展览的概况，以及有哪些值得关注的展品？
金泰万：为纪念韩中建交30周年、回顾两国悠久的海洋文化交流历史，韩国国立海洋博物馆筹备了此次展览。因为与上海的国家级博物馆——中国航海博物馆共同举办，观众可以欣赏到韩中两国的各种资料与展品。
虽然合作展览单位是上海的中国航海博物馆，但从去年开始，我们就与中国各沿海地区博物馆联系筹备展览，最北边的是位于天津的中国国家海洋博物馆，还有青岛、泉州、厦门、广州等地的博物馆。
韩国国立海洋博物馆举行的中韩海洋文明交流展。刘旭 摄这个展览是为了纪念韩中建交30周年，因此收集展示的展品都为此主题服务，包括历史上主要的人物、艺术品，与海洋有关的记录、书籍或地图，以及中国、韩国的海洋主题的传统画作。
此次展览分为四个主题，分别是学、交、漂、艺。具体来说，“学”指的是学术、宗教、思想的交流；“交”指的是海洋文物和商品的交易记录；“漂”指的是在以前危险的海上航行中，航行者经常会遇到意料不到的天气或风浪等，所以他们可能会随风浪漂到南洋、日本冲绳或菲律宾一带，获救回到韩国后，通过文字或口述记录下这些经历和见闻，这就是这部分展览呈现的内容；“艺”指的是“艺术”，展示从中国大陆传来的艺术品，或是从半岛传到中国大陆的艺术品。
观众参观展览。刘旭 摄中新社记者：展览中，有哪些体现了中韩海洋文明交流的特色展品？
金泰万：这次展览中，观众欣赏到了船舶模型、陶瓷、绘画、工艺品等艺术价值较高的300多件展品，70多件从中国航海博物馆租赁。其中不乏一些特别值得关注的展品，如新罗时期留唐学者崔致远的代表文集《桂苑笔耕》，以及将中国画技法与朝鲜特色融合后描画半岛东海岸景色的画家郑敾的作品《海山亭》。
展览展出新罗人崔致远所撰的诗文集《桂苑笔耕集》。刘旭 摄我特别推荐的是船的模型。因为古代航海时期的沉船都掩埋在泥沙下，但偶尔会被渔民或科学家发现挖掘，并被展示出来。这样的船中国和韩国都有，如在韩国发现的中国元朝的“新安船”，还有2005年中国发现的货船“蓬莱3号古船”。这些船的模型，都是展览中的重要展品。
有趣的点就在于，韩国沿海发现了中国船，中国大陆海边发现的又是韩国船。韩国的船只沉没在中国的海洋，在几百年后又被挖掘出来，在现代人眼前展示。因此，我认为船是韩中海洋交流的最具象征性的表现。
展出的新安船模型。刘旭 摄中新社记者：此次展览回顾了中韩两国悠久的海洋文化交流历史，您认为海洋交流对中韩两国交往起到什么作用？
金泰万：韩中两国的海洋文化交流历史，从6000到7000年前已开始，并一直持续至今。从货运或物流的观念来看，海洋其实是高速通道。尤其是在以前，陆路通道无论是步行还是乘马车都很慢，能运送的东西很少。但海上船运速度快，能装载的东西也非常多，是被广泛选择的物流形式。但唯一的问题在于海洋的波浪难以预测，具有危险性。如果不考虑气候因素，海运是首选的物流方式。
展出的铜钱。刘旭 摄另外，大海的开放性要比陆地强。古代没有签证，海洋上也不存在明显的国界线，尽管不同国家的人语言不同，但他们在海上的通行是比较随意的，交往也非常容易。人们交换物品，也交流文化。可以说，如果没有当时活跃的海上交往，我们的文化繁荣程度不可能发展到当今的程度。
韩中两国之间的海路被称为“陶瓷之路”，是因为朝鲜半岛和中国之间的黄海是交易陶瓷的核心渠道，相比陆路运送，通过船舶运输陶瓷不仅可以大量运载货物，也不易损坏，因此陶瓷成了韩中海上贸易的最佳商品。
展出的陶瓷。刘旭 摄从“陶瓷之路”流入朝鲜半岛的中国陶瓷，经过朝鲜半岛特有的艺术和技术重新发展后，制造出高丽青瓷、粉青白瓷等商品，之后又返销国外。
通过展览中的很多展品，可以看出韩中之间的相近性。以建筑上的瓦当为例，好几种直接从中国大陆进口而来。这些细小的例证，见证了过去韩中之间交流的频繁程度。
展出的瓦当。刘旭 摄如今，韩中之间的大型船舶，从青岛、上海等地经过釜山港到全世界，又从釜山港回到天津、青岛、上海，这些船舶运送的货物可能和几百年前完全不同，但这种海上交往对中韩之间的文明交流同样起到了重要作用。
来自韩国釜山的中海安第斯号货轮在青岛前湾保税港区码头卸货。张进刚 摄中新社记者：在未来中韩两国交往和文化交流中，这条“陶瓷之路”能提供哪些推动力？
金泰万：通过历史展望未来，希望能通过韩中两国互补共赢发展文化的历史来寻找未来发展的动力。
比如这个展览就是一个开始，明年或不远的将来，我们会继续与中国合作，开设合办展览，并涉及更广泛的主题和范围。期待疫情过去之后，韩中之间的交流和沟通会比现在更加频繁，我们可以和厦门、泉州、广州、天津等中国各地的机构和博物馆合办交流展。
总之，韩中两国都在推行各自的对外开放政策，这其中非常重要的一环就是海上交流，通过海路谋求新的发展动力。因此，当我们今天回顾过去数千年来韩中之间的海洋文明交流，能够了解这些超越海运、物流、船舶等海洋产业乃至海洋科学技术的海洋合作，并通过海洋交往密切两国间的彼此依赖，加强信任和合作，寻求共同发展。(完)
受访者简介：
韩国国立海洋博物馆馆长金泰万接受中新社采访。刘旭 摄金泰万，韩国国立海洋博物馆馆长。1980年获韩国釜山大学汉语言文学学士学位，1986年获韩国启明大学汉语言文学硕士学位，1996年获北京大学中国现代文学博士学位。历任韩国海洋大学国际学院院长、韩国海洋大学博物馆馆长、韩国海洋大学教授等职，自2020年12月起担任韩国国立海洋博物馆馆长。
（文图：赵筱尘 巫邓炎） [责编：天天中] 阅读剩余全文（）  视觉焦点
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